Apixaban versus LMWH (dalteparin) i behandling av VTE hos pasienter med kreft

Oppsummering av CARAVAGGIO-studien

Se kort presentasjon av studiedesign og hva studien viser som resultat.

CARAVAGGIO-studien forklart på 4 minutter

Studiedesign og bakgrunn1,2

Dette er en multinasjonal randomisert kontrollert og utforsker-initiert studie, hvor Eliquis blir sammenlignet med subkutant injisert dalteparin (LMWH) i behandling og forebygging av tilbakevendende venøs tromboembolisk sykdom hos pasienter med kreft.

1170 pasienter med kreft og samtidig påvist proksimal dyp venetrombose (DVT) og/eller lungeemboli (LE) ble randomisert til behandling med enten Eliquis (10mg x 2 i 7 dager og deretter 5mg x 2)  eller dalteparin (200IE/kg x 1 i 30 dager og deretter 150IE/kg x 1) i tilsammen 6 mnd.

Pasienter med hudkreft (plateepitel- og basalcelle karsinom), primær hjernekreft eller metastaser i hjernen, eller akutt leukemi ble ekskludert fra studien.

Primært effektendepunkt var tilbakevendende venøs tromboemboli (VTE) (proksimal DVT i underekstremiteter, symptomatisk DVT i overekstremiteter og LE).

Primært sikkerhetsendepunkt var alvorlig blødning (i følge ISTH retningslinjene, og i tillegg inkludert blødning som krever kirurgisk behandling).
 

Hovedresultater1

Caravaggio studien viste at apiksaban er likeverdig med dalteparin i behandling og forebygging av tilbakevendende tromboemolisk sykdom, uten å samtidig øke risiko for alvorlig blødning.

Apiksaban er den eneste av NOAKene som har vist sammenlignbar risiko for alvorlig blødning, både alvorlig gastrointestinal (GI) blødning og alvorlig ikke-GI blødning versus dalteparin (LMWH).

  • Kreft i nedre GI traktus (21.0%) og lungekreft (19,2%) var de hyppigst forekommende kreft-typene inkludert i studien
  • Omtrent 1/3 av pasientene i studien hadde kreft lokalisert i GI traktus (inkludert pankreas, lever og galleveier) og dette var likt i apiksaban og dalteparin gruppene
  • Tilbakevendende VTE forekom hos 7,9% (46/579) i apiksaban gruppen og hos 5,6% (32/576) i dalteparin gruppen; HR=0.63 (95% CI:0.37, 1.07), p<0.001 for noninferiority, p=0.09 for superiority.
  • Alvorlig blødning forekom hos 4,0% (23/579) i apiksaban gruppen og hos 3,8% (22/576) i dalteparin gruppen; HR=0.82 (95% CI: 0.40, 1.69), p=0.6
  • Alvorlige GI traktus blødninger forekom hos 1,9% i apiksaban gruppen og hos 1,7% i dalteparin gruppen; HR=1.05 (95% CI: 0.44, 2.50)
  • Alvorlig blødning med annen lokalisasjon enn GI traktus forekom hos 1,9% i apiksaban gruppen og 2,2% i dalteparin gruppen; HR=0.68 (95% CI: 0.21, 2.20)
  • Klinisk relevant ikke-alvorlig blødning (CRNM) forekom hos 9.0% i apiksaban gruppen og hos 6.0% i dalteparin gruppen; HR=1.42 (95% CI: 0.88, 2.30)

Begrensninger:

  • Caravaggio-studien er en open-label studie, som betyr at både deltakerne og utprøverne vet hvilken behandling som gis. Studien ble designet på denne måten, da de anså det etisk uforsvarlig å gi placebobehandling med subkutane injeksjoner i  6 mnd ved et dobbeltblindet design.
    • Alle endepunkter var blindet, og vurdert uten å kjenne gruppetilhørighet
    • Antall tilbakefall av VTE hendelser var imidlertid identisk i begge grupper
  • GI blødning var ikke et forhåndsdefinert endepunkt, men ble inkludert underveis som et relevant sikkerhets endepunkt
  • Pasienter med hjernesvulst/kreft, kjente hjernemetastaser eller akutt leukemi var ekskludert fra studien pga sikkerhets årsaker. Av denne grunn kan ikke resultatene overføres til disse pasientgruppene
  • Studie størrelsen med antall deltakere var statistisk beregnet for primær endepunktet med VTE tilbakefall, og man kan derfor ikke konkludere sikkert mht forskjeller i blødningsforekomst

 

Les publikasjonen

Caravaggio-subanalyse

Bleeding with Apixaban and Dalteparin in Patients with Cancer-Associated Venous Thromboembolism: Results from the Caravaggio Study

Resultater fra tidligere klinisk randomiserte kontrollerte studier har ført til endrede og oppdaterte retningslinjer, hvor NOAK er tatt med som alternativer til LMWH i behandling av kreft assosiert tromboembolisk sykdom. Men, disse studiene har vist en høyere risiko for blødninger ved NOAK enn ved LMWH, og dette gjelder spesielt for gastrointestinale (GI) blødninger.3,4 Av denne grunn har retningslinjene hittil tatt forbehold og har defor anbefalt NOAK som alternativer til LMWH ved kreft som er lokalisert utenfor GI traktus.5,6,7

Denne subanalysen fra Caravaggio studie resultatene beskriver forekomst av alvorlige og mindre alvorlige blødninger assosiert til ulike krefttyper. Her beskrives også de alvorlige blødningenes lokalisasjon og forløp hos pasienter som ble randomisert til behandling med apiksaban eller dalteparin.

 

Resultater:

  • Baseline karakteristika og antall blødningsrisikofaktorer var likt i apiksaban- og dalteparingruppen
  • Antall pasienter med GI kreft, var 188/576 i apiksaban gruppen og 187/579 i dalteparin gruppen
  • Alvorlig blødning forekom hos 45 pasienter totalt, 22/576 pasienter i apiksaban gruppen og 23/579 pasienter i dalteparin gruppen
  • Alvorlige blødninger i GI traktus forekom hos 1,9% (11/579) i apiksaban gruppen og hos 1,7% (10/23) i dalteparin gruppen; HR=1.05 (95% CI: 0.44, 2.50)
  • Forekomst av alvorlige blødninger hos pas med kreft i hele GI traktus (inkludert pankreas, lever og galleveier) var likt i begge grupper (4,8%)
  • Alvorlig blødning med annen lokalisasjon enn GI traktus forekom hos 1,9% i apiksaban gruppen og 2,2% i dalteparin gruppen; HR=0.68 (95% CI: 0.21, 2.20)
  • Hyppigste annen blødningslokalisasjon enn GI traktus, var genital- og urinveier hos pasienter i apiksaban gruppen
  • Tid fra randomisering til en alvorlig blødning var 54 dager i apiksaban gruppen og 40 dager i dalteparin gruppen
  • Mindre blødninger forekom hos flere pasienter i apiksaban gruppen (52) enn i dalteparin gruppen (35) og urogenital traktus var hyppigst affisert i apixaban gruppen, mens GI traktus var hyppigst affisert i daltpearin gruppenin "Patients with Cancer-Associated Venous Thromboembolism":
    • Det oppstod ingen fatale blødninger i apiksaban gruppen, mens det var 2 fatale blødninger i dalteparin gruppen
    • I apiksaban gruppen var blødning årsak til sykshusinnleggelse hos 8/22 (36,4%), og samtidig  13/23 pasienter (56,5%) i dalteparin gruppen

 

Les publikasjonen

Referanser:

  1. Agnelli G, Becattini C, Meyer G et al. Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer. N Engl J Med. 2020 Apr 23;382(17):1599-1607. doi: 10.1056/NEJMoa1915103. Epub 2020 Mars 29.
  2. Ageno W, Vedovati MC, Cohen A et al. Bleeding with Apixaban and Dalteparin in Patients with Cancer-Associated Venous Thromboembolism: results from the Caravaggio Study. Thromb Haemost. 2021 May;121(5):616-624. doi: 10.1055/s-0040-1720975. Epub 2020 Nov 17
  3. Young AM, Marshall A, Thirlwall J et al. Comparison of an Oral Factor Xa inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D). J Clin Oncol. 2018;36:2017-2023. doi:10.1200/JCO.2018.78.8034
  4. Kraaijpoel N, Di Nisio M, Mulder FI et al. Clinical impact of Bleeding in Cancer-Associated Venous Thromboembolism: Results from the Hokusai VTE Cancer Study. THromb Haemost. 2018 Aug;118(8):1439-1449. doi: 10.1055/s-0038-1667001. Epub 2018 Jul 30.
  5. Vandvik PO, Kristiansen A, Brandt L et al. Retningspinjer for antitrombotisk behandling og profylakse. Versjon 2.0 Mai 2020. https://app.magic.org/app#/guideline/578 (sist lastet 24.06.21)
  6. O`Conell C, Escalante CP, Goldhaber SZ et al. Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism with Low-Molecular-Weight Heparin or Direct Oral Anticoagulants: Patient Selection, Controversies, and Caveats. Oncologist. 2021 Jan;26(1): e8-e16. Published online Dec 2020. doi: 10.1002/onco.13584.
  7. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Respir J. 2019 Oct;54(3):1901647. doi: 10.1183/13993003.01647-2019.

 

PP-ELI-NOR-1702/432-NO-2100093

(Video: PP-ELI-NOR-1480/432-NO-2100093)